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1). A) toxicodinamia, que estudia y principales mec b) como puede variar toxicodinamia
Toxicodinamia: es el estudio de la interacción entre las moléculas toxicas y su sitio de acción
Posibles mecanismo:
• Inhib. reversible o irrev. de enzimas (ej. Órganofosforados)
• Remoción de metales esenciales para la acción de enz (quelantes)
• Síntesis letal. El toxico es sustrato de procesos enzimáticos celulares vitales
• Inhib. de transf. de oxigeno. (ej. cianuros)
• Alterac. de ac. nucleicos (muta, terato. carcinogénicos)
• Rns. redox (radicales libres del oxig.)
FACTORES QUE CONDICIONAN LA FCODINAMIA
Sensib. individual (relac. feno. y genotipo)
Factores patológicos que afectan interacc toxico-sitio de unión
Inhib. de biotransformación (S de enz., destrucción enzimática, formación de complejos inactivos)
2). Patologías del SNC, cuales son? Axonopatias, def, fcos, mec de acción
LESIONES NEUROTOXICAS: según donde actue el xenobioticos habrá distintas lesiones. Existen:
Neuronopatias: se degenera el cuerpo de la neurona, llevando a la degeneración de axón y dendritas. Tambien hay perdida de mielina, llevando a la perdida irrev de la neurona.
Axonopatias: afecta al axón, hay perdida de transporte a ese nivel, o sea hay degeneración desde la lesión hacia atrás. Hay perdida de mielina
Mielinopatias: afecta las células mielinizantes.
Toxicidad en la transmisión: se afecta la conexión funcional entre las células y puede actuar en la pre, post, brecha sináptica, x bloqueo del receptor.

Axonopatias: a nivel del SNC son irrev y del SNP pueden ser parcial o totalmente rev
2-5 hexanodiona: x exposic laboral al n-hexano. Afecta a nivel del axón distal y se une a NH2 formando pirroles, se forman conglomerados de neurofilamentos q afectan el transporte y fisiología del axón. Se manifiesta con perdida de sensibilidad y fza motora. Es una neuropatía periférico motora
3-4 dimetilhexanodiona: idem al anterior pero mas toxico. Se manifiesta con paralisis de los miembros
Piridinationa: usado en shampoo. X via oral da axonopatia a nivel distal. Hay conglomerados de vesículas y tubulos. Se manifiesta con alteración en la conducción rápida axonal y afecc de la parte sensitiva. Es una neuropatía sensitiva
Colchicina: produce efecto toxico sobre microtubulos x que se une a la tubulina, estas no pueden ensamblarse para formar microtubulos. Se manifiesta con atrofia del axón y menor presencia del microtubulo. Se usa en artritis gotosa
Taxol: se une al microtubulo ya ensamblado y lo estabiliza. Es para neuropatía sensitiva motora, para tratamiento del cáncer
3). ATB. Mecanismo de acción toxica. Ej de cada uno
Clasificación según mecanismo gral de toxicidad
X acción toxica directa del fármaco: depende de la dosis, via de adm y estado del paciente. Suele ser x el ATB o sus metabolitos. La toxicidad suele manifestarse sobre SNC o SNP o sobre un órgano o sistema.
Ej. Tetraciclinas. Manifestaciones GI, Fototoxicidad manchas en la piel cuando se expone a la luz solar directa. Efecto sobre tej calcificados, se depositan en huesos y dientes dando color marron x q forma complejo con el Calcio
X acción farmacológica antibacteriana: pueden ocurrir 2 cosas
Estar más predispuesto a sobreinfecc x suprimir flora normal
Rn de Jarisch-Herxheimer, rn inmunológica causada x espiroquetas
Ej. Cloranfenicol
Rn de hipersensibilidad, + común en penicilinas y derivados
Ej. Penicilinas
Rn idiosincráticas, son rns impredecibles y raras, relacionadas con errores congénitos del sist enz
X patologías pre-existentes: ej si el paciente tiene una enfermedad de base auditiva, aminoglucosidos producen ototoxicidad
4). Fotosensibilidad y fotoalergia
5). Protocolo de toxicidad oral aguda
Definicion de toxicidad oral aguda: es el efecto adverso producida por la administración oral de una sustancia en una única dosis o en multiples dosis durante 24hs
Muestra:
Puede ser liquido sin diluir o solido en sc, se administra x sonda nasogastrica
Especie:
Rata con peso +-20% de la muestra, 5 animales, necesita grupo control
Dosis:
3 como minimo para obtener una buena CDR y asi determinar la DL50. Si se puede usar 5 dosis
Procedimiento:
Ayuno previo de 12 hs, pesar animal antes de la determinación, adm nasogastrica, reponer comida después de 3-4 hs, observar animales todos los días durante 14 dias


3ra diciembre 2010
1) Ensayos pre clínicos: def, utilidad, en fin todo. (tenía varias preguntas pero siempre trataba de lo mismo)
La investigación pre clínica se basa en distintos tipos de estudios:

Estudios farmacológicos, los cuales estudian
• Mecanismo de acción de la sustancia
• Accion farmacológica
• Especificidad de efecto

Estudios toxicológicos
• Toxicidad aguda (es el 1er estudio que se debe realizar)
• Dosis rep a corto plazo y toxicidad subcronica o tox crónica(se elije1 según pauta adm)
• Toxicidad reproductiva (ve efectos teratogenicos)
• Carcinogenesis
• Toxicidad crónica/carcinogénesis (combinados)
• Efectos locales sobre piel y ojo
• Sensibilidad alérgica
• Toxicocinetica y metabolismo

Estudios de toxicidad in vivo, protocolo experimental básico:
Especie animal: generalmente raton o rata, ambos sexos, para estudios de piel se usa conejo. Dependiendo el resultado en rata se pasa a otros animales.
N°total y grupo de animales: según el tipo de estudio varian numero y dosis, gralmente 3 grupos de animales para poder realizar una CDR y de ahí estimar la DL50
Via de adm: cualquier via, pero si o si se debe ensayar la via propuesta para el uso y otra con 100% de absorción(iv)
Tpo de duración:
toxicidad aguda (dosis única en 24 hs) es el 1ro que se realiza
toxicidad prolongada (pequeña dosis repetida) que puede ser a largo plazo (subcronica o crónica y a corto plazo)

Objetivos de los estudios de toxicidad aguda:
• Definir toxicidad intrínseca de una sustancia (obtener DL50 y poder rotular la sustancia)
• Determinar órganos blanco y mec. De toxicidad
• Proveer información sobre el riesgo
• Brindar info para el diseño y selección de dosis en estudio de toxic prolongada

Estudios de toxicidad aguda, aspectos comunes a las distintas vías:
Muestra o sustancia:
Identificar de la sustancia (se puede comparar con otra de estruct simil para evaluar riesgo)
Determinar formula o composición química
Pureza, identificarlas y ver si excipientes modifican la toxicidad

Dosis:
3 como minimo, alta media y baja. Se decide x bibliograf, x comparac de estruct qcas o x pruebas pilotos
N° de animales:
Entre 5-10 x grupo, se deben usar ambos sexos
Condiciones de bioterio:
Aclimatar animales 5 diasm 22°+-3
Humedad 30-70%
Ciclo luz-oscuridad 12 hs
Dieta convencional, observación 14 dias

Tipos de observaciones

Examen clínico:
Se pesa antes de ensayo
Se observa diariamente comportamiento, actividad motriz, respiración, obs grales
Examen patológico:
Macroscopicos, microscópicos e histopatologicos

2) Toxicidad dérmica, clasificación, diferencias
3) Embarazo: Sustancias teratogénicas ¿En que etapa del embarazo es más riesgoso usar una sustancia teratogénica, y por que? Que diferencias existen en el anciano para justificar la toxicidad de una sustancia. De ejemplos de enfermedades en ancianos.

Durante el embarazo tenemos 3 fases:
• Fase pre implantación (antes del dia 20)
• Fase embrionaria (entre 3-7 semanas)
• Periodo fetal (2do a 3er trimestre)

La más crítica es la fase embrionaria donde se produce la organogénesis, donde se producen las malformaciones.
La fase pre implantación pueden matar al embrión o no afectarlo
En el periodo fetal no se producen malformaciones, pero puede alterar el crecimiento de los órganos fetales normales o puede producir transtornos que se evidenciaran mas adelante (retraso mental-inmaduracion en el desarrollo sexual)
Ej. Talidomida, anticonvulsivantes, alcohol, tabaco, cocaína

Causas de aparición de RAMs en la vejez:
Alteraciones fcocineticas
ABSORCION. Aumento pH gastrico y disminución de motilidad GI
DISTRIBUCION Y MET. Bajo peso y masa corporal, altas grasas, baja agua corporal, baja act CYP450 y otras
ELIMINACION. Disminucion flujo sanguíneo renal, FG y fc renal
Alteraciones farmacodinamicas
Alteracion de interaccion D-R, alteración en mecanismos homeostáticos

Presentan alta incidencia a contraer enfermedades (enfermedades agravadas x fármacos)
Depresion, administro BDZ aumenta depresión
DBT, administración diuréticos, genera hiperglucemia
HTA, administración AINES, aumenta PA

Estan polimedicados (habrá interacciones)
Nutricion inadecuada

4) Enfermedades relacionadas con la industria farmacéutica. Ejemplos
Los riesgos pueden ser de origen:
• Fisicos. Ruidos, temperatura, radiaciones UV
• Microbiologicos.
• Ergonomicos.
• Quimicos. Dependeran de la toxicidad intrínseca de la sustancia y las condiciones de uso

Estos riesgos pueden ser producidos por:
• Precursores de síntesis
• Subproductos de síntesis
• Solventes
• PA
• Impurezas de PA

Enfermedades mas frecuentes:
• Asma ocupacional (cefalosporinas, penicilinas, salbutamol, morfina)
• Dermatitis x contacto (propanolol, gentamicina, neomicina)
• Dermatitis x contacto fotoalergicas

Riesgo de intoxicación en hospitales:
• Solventes
• Citostaticos
• Anestesicos
• Agentes esterilizantes (oxido de etileno)

La prevención laboral depende de:
• Empresa
• Trabajador
• Del estado