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Anemias Hemolíticas


Las anemias hemolíticas se caracterizan por: 1) el acortamiento de la supervivencia normal de los hematíes, es decir, la destrucción prematura de los hematíes; 2) la acumulación de los productos del catabolismo de la hemoglobina, y 3) un notable aumento de la eritropoyesis en la médula ósea, en un intento de compensar la pérdida de hematíes que se manifiesta clínicamente por aumento del índice de formación de reticulocitos a más del triple de lo normal.
Los hematíes viven normalmente de 90 a 120 días en la sangre circulante.
la hemólisis intravascular se
manifiesta por: 1) hemoglobinemia; 2) hemoglobinuria; 3) metahemalbuminemia; 4) ictericia, y 5) hemosiderinuria.
Las pruebas de laboratorio se pueden emplear para demostrar la existencia de hemólisis y para comprobar su causa. El aumento del número de reticulocitos en un paciente anémico es el indicador más útil de la hemólisis, pues refleja la hiperplasia eritroide de la médula ósea. (los reticulocitos se elevan también en los pacientes que están perdiendo sangre rápidamente, en los que tienen mieloptisis y en los que se están recuperando de una depresión de la eritropoyesis). Los frotis de sangre periférica suele anormales y puede aportar signos tanto de la propia hemólisis como de su causa. Aunque un frotis de sangre periférica casi nunca permite descubrir datos verdaderamente patognomónicos, es un recurso de bajo coste que muchas veces proporciona pistas importantes para sospechar la presencia de hemólisis y para el diagnóstico.
Los hematíes pueden ser eliminados prematuramente de la circulación por los macrófagos (bazo e hígado) lisis extravascular siempre que los hematíes resultan lesionados, se convierten «extraños» o se vuelven menos deformables o, con menos frecuencia, al romperse su membrana durante su tránsito por la sangre hemólisis intravascular. Ambos mecanismos producen aumento del catabolismo del hemo y mayor formación de
bilirrubina no conjugada lo bastante alta como para producir ictericia fácil de observar. La concentración de bilirrubina no conjugada (indirecta) puede elevarse todavía más si existe un defecto del transporte de la bilirrubina (síndrome de Gilbert). En los pacientes con hemólisis, la bilirrubina no conjugada nunca supera el nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya deterioro de la función hepática.
La haptoglobina es una alfa-globulina que se eleva mucho (aproximadamente 1.0 g/L) en el plasma (y el suero) y que se fija a la proteína de la hemoglobina (la globina). El complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestión de minutos por el sistema mononuclear-fagocítico. En los pacientes con hemólisis significativa, sea intravascular o extravascular es característico un descenso de la haptoglobina sérica. La síntesis de haptoglobina está disminuida en los pacientes con enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos inflamatorios. La hemólisis intravascular provoca la suelta de hemoglobina en el plasma; la hemoglobinemia aumenta paralelamente a la intensidad de la hemólisis. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijación de la haptoglobina del plasma, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomérulos. Una vez filtrada, la hemoglobina se reabsorbe en el túbulo proximal y es catabolizada por las células tubulares; el hierro del hemo resultante se incorpora a las proteínas de depósito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina, que se descubre tiñendo el sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el riñón. La hemosiderina aparece 3 a 4 días después de comenzar la hemoglobinuria y puede persistir durante semanas después de haber cesado aquélla. Cuando se supera la capacidad de absorción de las células tubulares aparece hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemólisis intravascular intensa.

CLASIFICACIÓN: Las anemias hemolíticas se pueden dividir en tres maneras. La causa de la destrucción acelerada de los hematíes puede considerarse debida a: 1) un defecto molecular (hemoglobinopatía o enzimopatía) intrínseco al hematíe, 2) una alteración en la estructura y función de la membrana, y 3) un factor ambiental, como los traumatismos mecánicos o la acción de un autoanticuerpo. Los procesos hemolíticos se pueden clasificar en hereditarios y adquiridos.


Anemias hemolíticas hereditarias


Las anemias hemolíticas heredadas se deben a defectos congénitos de alguno de los tres componentes de los hematíes: la membrana, las enzimas o la hemoglobina.
Trastornos de la membrana de los hematíes. Estos suelen
descubrirse fácilmente por las alteraciones morfológicas de los hematíes observables en los frotis de sangre periférica. Existen tres tipos de alteraciones hereditarias de la membrana eritrocitaria:
1)Esferocítosis hereditaria: se caracteriza por la presencia de hematíes esféricos debidos a un defecto molecular que afecta a una de las proteínas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria. Este proceso suele tener una herencia autosómica dominante y una incidencia aproximada de 1:1000 a 1:4500. A veces, el proceso se manifiesta en la primera infancia, pero es frecuente que su diagnóstico no se haga hasta la vida adulta.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Anemia, esplenomegalia e ictericia (ictericia hemolítica congénita) que obedece al aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada (de reacción indirecta) en el plasma. Es frecuente la litiasis por cálculos pigmentarios, incluso en la niñez. En los huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora de la médula ósea acompañada de expansión de la médula hacia el centro de la diáfisis y, en ocasiones, de eritropoyesis extramedular, lo que a veces da lugar a la formación de masas paravertebrales visibles en la radiografía de tórax. Como la capacidad de la médula ósea para aumentar la eritropoyesis es de seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la intensidad de la hemólisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede incluso faltar. La compensación puede quedar interrumpida por episodios de hipoplasia eritroide desencadenados por las infecciones (parvovirus). La intensidad de la hemólisis puede aumentar transitoriamente en infecciones generales que inducen nuevos aumentos del tamaño del bazo. En ocasiones aparecen úlceras crónicas de las piernas parecidas a las que se observan en la anemia de células falciformes.
La alteración eritrocitaria característica es el esferocito. El volumen corpuscular medio (VCM) suele ser normal o algo bajo, y la concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC) aumenta hasta 350 a 400 g/L. La intensidad de la esferocitosis puede evaluarse midiendo la fragilidad osmótica de los hematíes expuestos a soluciones hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hematíe. Como los esferocitos tienen una superficie disminuida por unidad de volumen, no tienen mucha capacidad para captar agua y por tanto se usan en una concentración de solución salina más elevada que los hematíes normales. En el examen microscópico, los esferocitos aparecen como células pequeñas sin palidez central. De ordinario no se producen cambios en la fragilidad osmótica salvo si los esferocitos constituyen más del 1 al 2 % de toda la población de hematíes. La esferocitosis hereditaria se caracteriza también por aumento de la fragilidad osmótica de los hematíes después de incubar la sangre completa a 37 ºC en condiciones estériles durante 24 horas. También es útil la prueba de la autohemólisis, en la que se mide la intensidad de la hemólisis espontánea que ocurre después de incubar los eritrocitos durante 48 horas en condiciones estériles. En la esferocitosis hereditaria se usan alrededor del 10 al 50 % de los hematíes (frente a una lisis de menos del 4 % de los hematíes normales). La autohemólisis de los esferocitos se puede evitar en gran parte añadiendo glucosa antes de la incubación.

Patogenia. La alteración molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las proteínas del citoesqueleto estructural, principalmente a la espectrina que es responsable de anclar la doble capa de lípidos a la red del citoesqueleto básico. Alrededor del 50 % de los pacientes tiene también un defecto de ancirina, una proteína que forma un puente entre la proteína 3 y la espectrína. Los pacientes con herencia recesiva del déficit de ancirina tienen una anemia más intensa que aquellos otros pacientes, más frecuentes, que heredan el defecto de forma dominante. Un 25 % aproximadamente de los pacientes tiene una mutación que origina un déficit de la proteína 3 una anemia ligera cuya herencia es dominante. La mayoría del 25 % restante tiene mutaciones de la espectrina, lo que ocasiona menor síntesis o autoasociación de la misma; el déficit de betaespectrina suele ser leve y de herencia dominante, mientras que el déficit de alfaespectrina es grave y de herencia recesiva. Cuando estas proteínas son defectuosas, la doble capa de lípidos no está bien sujeta y parte de ella desaparece por vesiculación, dando lugar a una célula más redonda y menos deformable. Debido a su forma y su rigidez, los esferocitos no pueden atravesar los intersticios esplénicos, especialmente los que limitan con los senos venosos del bazo, y quedan expuestos a un ambiente donde no puede mantenerse su elevado metabolismo basal, lo que provoca nuevas pérdidas de la superficie de la membrana.

Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria.


Trastorno que se hereda como un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1 por 4000 ó 5000 habitantes. La forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman al atravesar la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial. En la mayoría de los afectados esto se debe a una alteración estructural de la espectrina eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. Algunos tienen déficit de la proteína 4.1 de la membrana eritrocitaria, que es importante para estabilizar la unión de la espectrina con la actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total de esta proteína tienen una hemólisis más intensa. La inmensa mayoría de los pacientes sólo tiene una hemólisis leve, con cifras de hemoglobina de más de 12 mg/L, menos del 4 % de reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hematíes justo por debajo de los límites normales. En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones de hemólisis es considerablemente mayor, la supervivencia media de los hematíes es tan breve como 5 días y los reticulocitos se elevan hasta el 20 %. Los niveles de hemoglobina rara vez descienden por debajo de 9 a 10 mg/L. Los hematíes se destruyen preferentemente en el bazo, que es de gran tamaño en los pacientes con hemólisis franca. La esplenectomía corrige la hemólisis.
Haya o no anemia, se observa hematíes elípticos, con un cociente axial (anchura/longitud) menor de 0.78. La intensidad de la hemólisis no guarda correlación con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal, pero puede estar aumentada en los pacientes con hemólisis franca.

piropoiquilocitosis hereditaria

Son hematíes microcíticos y de morfología extraña que se rompen a temperaturas de 44 a 45 ºC (mientras que los hematíes normales resisten hasta 49 ºC). Se debe a un déficit de espectrina y a una alteración del autoensamblaje de la espectrina. La hemólisis suele ser intensa, se diagnostica en la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía.

Estomatocitosis hereditaria

Los estomatocitos son hematíes cóncavos por una de sus caras y convexos por la otra. Esto produce una zona central hendida, en forma de "boca de pez", que aparece pálida en los frotis secos. El síndrome de anemia hemolítica hereditaria con estomatocitos se hereda con carácter autosómico dominante. Los hematíes son más permeables al sodio y al potasio de lo normal, hecho que está compensado por el mayor transporte activo de estos cationes. En algunos pacientes hay hematíes hinchados que contienen agua e iones en exceso y una disminución de la concentración de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos sobrehídratados, "hidrocitosis"); falta la proteína 7.2 (estomatina) de la membrana eritrocitaria. En otros pacientes, los hematíes están encogidos, con menor contenido de agua y de iones, y aumento de la concentración de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos deshidratados, "desicitosis" o "xerocitosis"). En los frotis secos, los pacientes portadores de hematíes sobrehidratados tienen verdaderos estomatocitos, mientras que los estomatocitos deshidratados adoptan la morfología de los dianocitos.  La fragilidad osmótica está aumentada en los estomatocitos sobrehidratados y disminuida en los estomatocitos deshidratados. Los hematíes que carecen de las proteínas Rh son estomatocitos y tienen una supervivencia abreviada.
La mayoría de los pacientes tiene esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero no corrige del todo el proceso hemolítico.

Defectos enzimáticos de los hematíes

El hematíe tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder manejar la bomba de cationes que mantiene el medio iónico intraeritrocitario. También se necesita para manatener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Un 10 % aproximadamente de la glucosa que consumen los hematíes se metaboliza a través de la vía de la hexosa-monofosfato.

Defectos de la vía de Embden-Meyerhof:

Los pacientes presentan una anemia congénita no esferocítica de intensidad variable. Los hematíes suelen tener un déficit relativo de ATP, considerando su temprana edad. Como consecuencia de ello, se pierde parte del potasio intracelular. Las alteraciones morfológicas  se deben a alteraciones secundarias al defecto enzimático. Hematíes más rígidos y secuestrados más fácilmente por el sistema mononuclear fagocítico. Algunos de estos déficit de las enzimas glucolíticas, como la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa, son exclusivas del hematíe. En otros trastornos, el déficit enzimático es más extenso. Las personas con déficit de isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, las células musculares y el líquido cefalorraquídeo. Además, están afectados por un proceso neurológico progresivo. Algunos pacientes con déficit de fosfofructocinasa tienen una miopatía. Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las enzimas glucolíticas se deben al déficit de PK, y un 4 % al déficit de isomerasa de glucosa-fosfato. Los restantes son extraordinariamente raros. El déficit de PK se debe a la sustitución de aminoácidos. Algunas de esas sustituciones dan lugar a reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molécula potenciadora (fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. Por eso, las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio son muy variables dentro de la población de sujetos afectados por el déficit de PK. La mayoría de ellos son heterocigotos compuestos que han heredado un defecto enzimático distinto de cada padre.
La mayoría de los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de forma recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Estos, en general, poseen la mitad del nivel normal de la actividad enzimática defectuosa, lo cual es más que suficiente para mantener una función metabólica normal. Por ello, son individuos completamente asintomáticos. Como la frecuencia de los genes de este grupo de enzimopatías es baja, no es sorprendente que los homocigotos verdaderos sean muchas veces descendientes de una pareja formada por sujetos consanguíneos. El déficit de cinasa de fosfoglicerato se hereda como un proceso ligado al sexo. Los varones afectados sufren una anemia hemolítica intensa, mientras que las mujeres portadoras pueden tener un trastorno hemolítico leve.

Manifestaciones clínicas. Los pacientes con hemólisis intensa suelen consultar en la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. DATOS DE LABORATORIO: anemia normocítica (o ligeramente macrocítica) y normocrómica con reticulocitosis. Cuando hay déficit de PK, en sangre periférica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia hemolítica congénita no esferocítica" para estos trastornos. A diferencia de la esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmótica de la sangre recién ex-traída suele ser normal. La incubación descubre una población de eritrocitos con aumento de la fragilidad osmótica, trastorno que no se corrige añadiendo glucosa. Para el diagnóstico de este grupo de anemias se necesitan análisis enzimáticos específicos. La mayoría de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen hemólisis intensa deben tomar diariamente suplementos de ácido fólico (1 mg/día). Se pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis hipoplásica.

Debido al defecto enzimático, los reticulocitos dependen de la respiración mitocondrial más que de la glucólisis para mantener el ATP. Sin embargo, en el ambiente hipóxico del bazo, el metabolismo aerobio queda interrumpido y las células con su ATP agotado se destruyen in situ. Normalmente, los reticulocitos quedan retenidos en el bazo durante 24 a 48 horas. Los pacientes con déficit de PK mejoran a veces con la esplenectomía, pues con ella puede verse un marcado aumento de los reticulocitos circulantes. Los pacientes con déficit de isomerasa de glucosa-fosfato también pueden mejorar después de la esplenectomía.

Defectos en la vía de la hexosa-monofosfato. El hematíe normal posee una dotación suficiente para estar protegido contra los agentes oxidantes. Durante la exposición a un fármaco o agente tóxico capaz de generar radicales de oxígeno, la cantidad de glucosa que se metaboliza a través de la vía de la hexosa-monofosfato aumenta normalmente varias veces. De esta forma se regenera el glutatión reducido y se protege de la oxidación a los grupos sulthidrilo de la hemoglobina y a la membrana de los hematíes. Los individuos con defectos heredados de la vía de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus hematíes un nivel suficiente de glutatión reducido. Como consecuencia de ello, los grupos sulfhidrilo de la hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar dentro del hematíe formando los cuerpos de Heinz.
El más frecuente es el déficit de G6PD, un proceso que afecta a 200 millones de personas en todo el mundo, y que, lo mismo que la hemoglobina S, es probable que proteja parcialmente al paciente de padecer el paludismo, al crear un alojamiento defectuoso para el merozoíto. En casi todos los casos de déficit de G6PD la alteración consiste en la sustitución de una o más bases, lo que va seguido del cambio de un aminoácido por otro, pero no de una deleción de la proteína. Como pruebas de que existen alteraciones estructurales están las diferencias en la movilidad electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo y la estabilidad al calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan variable, que va desde una anemia hemolítica no esferocítica sin estrés oxidante demostrable (especialmente poco después de nacer), y pasando por una anemia hemolítica que sólo se manifiesta ante un estímulo oxidante leve a intenso, hasta la ausencia completa de alteraciones clínicas detectables. La G6PD normal se conoce como tipo B. Alrededor del 20 % de las personas de origen africano tienen una G6PD (llamada A+) que se distingue en un solo aminóacido y que puede descubrirse por electroforesis, pero que funcionalmente es normal. Entre las variedades de G6PD clínicamente importantes, la G6PD A(-) se encuentra principalmente en los individuos con antepasados originarios de África central. La G6PD de tipo A- tiene la misma movilidad electroforética que la de tipo A +, pero es inestable y su cinética es anormal. El gen de la G6PD está situado en el cromosoma X. Por eso, este déficit es un rasgo ligado a X. Los varones afectados (homocigotos) heredan el gen anormal de su madre, que suele ser una portadora (heterocigota). La mayoría de las mujeres son portadoras asintomáticas. Las mujeres en quienes casualmente se descubre un elevado porcentaje de hematíes deficitarios en esta enzima se parecen a los varones homocigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD desciende en un 50 % durante los 120 días que dura la vida de los hematíes. Los individuos de la variedad A- pueden tener en circunstancias normales una supervivencia de los hematíes ligeramente abreviada, pero no presentan anemia. Los problemas clínicos aparecen solamente cuando las personas afectadas se someten a alguna forma de estrés ambiental. Lo más frecuente es que los episodios de hemólisis sean desencadenados por infecciones virales y bacterianas.  Además, los fármacos y agentes tóxicos que amenazan con oxidar a los hematíes producen hemólisis en los individuos con déficit de G6PD. De ellos, las sulfamidas, los antipalúdicos y la nitrofurantoína son los que más a menudo se encuentran como responsables. Aunque se cita también a la aspirina como un probable agente nocivo, carece de efectos perjudiciales en los individuos A-. La ingestión accidental de agentes tóxicos, como el naftaleno (que se encuentra en las bolas de naftalina), puede causar una hemólisis grave. Finalmente, la acidosis metabólica puede desencadenar un episodio de hemólisis en los sujetos con déficit de G6PD.
Datos de laboratorio. El paciente puede experimentar una crisis hemolítica aguda horas después de exponerse a un estrés oxidante. En casos graves, pueden aparecer hemoglobinuria y colapso vascular periférico. Como la población formada por los hematíes más viejos es la única que se destruye rápidamente, la crisis hemolítica tiende a cesar espontáneamente, aunque continúe la exposición al oxidante. En los varones de raza negra que tienen la variedad A-, la masa eritrocitaria desciende un 25 a 30 % como máximo. Durante la fase aguda de la hemólisis, el descenso brusco del hematócrito se acompaña de elevación plasmática de la hemoglobina y la bilirrubina no conjugada, junto con un descenso de la haptoglobina del plasma. La oxidación de la hemoglobina da lugar a la formación de cuerpos de Heinz, que se descubren en la tinción supravital, como la del violeta de genciana. Sin embargo, no suelen verse cuerpos de Heinz pasado un día aproximadamente, pues esas inclusiones son eliminadas enseguida por el bazo. Esta eliminación da lugar a la formación de «hematíes mordidos», es decir, eritrocitos que han perdido una parte periférica de la célula. Varias mordidas acaban produciendo fragmentos de hematíes. Los individuos con la forma mediterránea del déficit de G6PD tienen una enzima más inestable y, por tanto, una actividad enzimátíca mucho menor en general que los individuos con la variedad A-. Como consecuencia de ello, las manifestaciones clínicas son más acusadas.

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Editor: Alfredo Laffue
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