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Extrapolación al hombre
Luego de obtener los datos de toxicidad aguda realizo un grafico CDR (obtengo la clásica curva sigmoidea) y con esta puedo observar los distintos parámetros.
De la parte de abajo a la izquierda (entre el 0 y el 16) Puedo observar el NOEL y el LOEL. Esta zona es la de mayor importancia, brinda mucha información acerca de la dosis que luego serán administradas en los estudios de toxicidad crónica. Me permite obtener:
NOEL: dosis de NO efecto observado. La dosis mas alta a la cual no se observan efectos tóxicos
NOAEL: nivel mas alto de dosis a la cual no se identifica ninguno de los efectos adversos reconocidos para un determinado agente por exposición cronica.
Valor depende del modelo experimental en estudio
LOEL: minima dosis administrada en la que SI observo efecto
LOAEL: minima dosis que produce efecto adverso. Se usa para calcular NOEL.
Para empezar los estudios en humanos me baso en el NOEL (que será mi dosis de referencia) porque es el mas seguro.

En todos los ensayos en animales se consideran 2 principios básicos teóricos:
• El primero establece que los efectos de las sustancias químicas en los animales de laboratorio, con las debidas consideraciones, son aplicables al hombre
• El segundo hace referencia al hecho que el empleo de dosis altas en los animales es un método necesario y valido para predecir la posible toxicidad en el hombre.
Selección de la especie:
• Ratas → mas sensibles a mostrar toxicidad hepática , endocrino, reproductivo y renal
• Perros →nivel cardiovascular, digestivo, hepático y sistema nervioso
• Primates →daño ocular y neurotoxicidad
Extrapolación de datos
Los datos toxicológicos obtenidos necesitan ser extrapolados para predecir la respuesta en poblaciones humanas.
Esta extrapolación involucra tanto el calculo de valores toxicológicos limites como la comparación con la dosis a utilizar en seres humanos cuando se habla de medicamentos
La extrapolación tiene 2 componentes:
• Uno cualitativo que generalmente involucra la naturaleza de la RTA toxica especifica observada en animales de experimentación que también se espera sea similar a la de humanos expuestos
• Uno cuantitativo que involucra términos como la magnitud y duración de la dosis a la cual los animales y humanos se esperan tengan el mismo riesgo de toxicidad


Hay 2 formas de estudio para obtener la extrapolación:
Estudios epidemiológicos Estudios experimentales
Oportunidad de conducir un estudio A menudo es posible Generalmente posible
Posibilidad de obtener información antes de la exposición humana NO SI
Tiempo requerido Años o décadas Semanas o años
Determinación de causa-efecto Difícil No es difícil
Obtención de datos cuantitativos de dosis - rta No frecuente Siempre

Modelos de extrapolación:
1. Extrapolación entre especies
2. Extrapolación dentro de especies
3. Extrapolación entre dosis
4. Extrapolación entre vías de administración
5. Extrapolación entre tiempos de exposición

ENTRE ESPECIES
Una de las principales diferencias entre especies es el tamaño del animal, la extrapolación solo basada en el peso corporal no es siempre lo mas adecuado.
Las concentraciones plasmáticas deben tomarse son suma precaución, debido a que estas no indican las concentraciones titulares que se alcanzan en el sitio de efecto toxico.
Dentro de los datos obtenidos a partir de la experimentación con animales que se aplican al hombre están el NOEL, NOAEL y LOAEL.
Los modelos entre especies mas conocidos son:
Extrapolación con base biológica o escalado
Busca predecir los niveles plasmáticos y la distribución en el hombre a partir de animales
Método Alometrico
Se basa en el ppio de la existencia de semejanzas anatómicas, fisiológicas y bioquímicas entre los animales y en que existe una estrecha relación entre tamaña y farmacocinética. Entonces los parámetros que definen el comportamiento cinético pueden ser sometidos a un ajuste entre varias especies animales.
Se usa para grupos de fármacos con cinéticas sencillas (poco unidos a π, con eliminación renal o biliar).
Es empírica y puede expresarse matemáticamente mediante ecuaciones alometricas:
Y=a*Wb
Donde Y es parámetro biológico (ej. Superficie corporal); a es un coeficiente, W peso corporal y b es un exponente que relaciona a Y con el peso corporal
Con este se puede relacionar el peso corporal con parámetros biológicos y fisiológicos

DENTRO DE ESPECIES
Hay 3 puntos que afectan la variabilidad interindividual:
• Variaciones individuales en el ingreso de la sustancia química desde el ambiente
• Variaciones en la farmacocinética y metabolismo que sufre la sustancia química en el organismo
• Variabilidad interindividual respecto a la respuesta en el sitio de acción a una dosis dada (diferencias farmacodinamicas)
Origen Causas de la variabilidad Mayor influencia
Asimilación Diferencias en el contacto con absorción de las sustancias desde el ambiente Edad
Sexo
Habito de fumar
Estado de salud de piel, tracto respiratorio y GI
Farmacocinética y metabolismo Diferencias en la distribución, metabolismo y excreción provocando diferentes concentraciones en el sitio diana Edad
Sexo
Estado de salud
Otras exposiciones (dietas, drogas, sust. Químicas)
Polimorfismo genético
Embarazo
Respuesta en el sitio diana (farmacodinamia) Diferencias en la respuesta biológica en un sitio de concentración diana dado Edad
Sexo
Estado de salud
Estado nutricional, hormonal
Embarazo
Calculo de dosis limite para no cancerígenos
Hay diferencias en la evaluación de las dosis para efectuar la extrapolación según sea sustancia carcinógena o no.
Una aproximación para el aseguramiento de la seguridad por exposición a sustancias químicas es el establecimiento de la INGESTA DIARIA ADMISIBLE (IDA).
IDA=NOAEL/f
Donde f es un factor de seguridad, este refleja la incertidumbre inherente en los procesos de extrapolación. Se usa para compensar las variaciones que puedan existir entre el pequeño numero de animales usados y el gran numero de personas que constituyen la población humana
Se usan tres: 10, 100 y 1000
10: se usa cuando se dispone de datos validos y completos en animales de experimentación y estudios crónicos realizados en hombres
100: datos en hombre son incompletos o no hay, pero si existen datos de toxicidad crónica en animales de 1 o 2 especies
1000: cuando no hay datos en hombre y estudios en animales son escasos

En la selección del factor a usar se deben tener en cuenta los siguientes puntos:
1. Que los datos de toxicidad sean completos y validos
2. Varias dosis en el diseño experimental
3. Evaluar pendiente CDR
4. Cuente con datos toxicocineticos
5. Cuente con datos de metabolismo en test en animales, y si puede ser en hombres
6. Evaluar ruta de aplicación
7. Datos clínicos en el hombre si existieran
8. Puede ser disminuido por conocimientos adicionales